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Paxlovid™, médicament contre la Covid-19

Le Paxlovid™ (ou PAXLOVID™) est un médicament en prise orale développé par le laboratoire pharmaceutique américain Pfizer pour traiter la Covid-19. Pfizer a annoncé le vendredi 5 novembre 2021 dans un communiqué de presse1 que le Paxlovid™ permet de réduire de 89% le risque d’hospitalisation ou de décès par rapport au placebo chez des adultes à haut risque non hospitalisés atteints de la Covid-19, selon les premiers résultats d’essais cliniques. Le Paxlovid™ est une association de 2 molécules, surtout le PF-07321332 (pour le moment molécule avec un nom de code de Pfizer) qui est un inhibiteur de la protéase et le ritonavir à faible concentration qui joue un moindre rôle (comme booster).
Pfizer avait développé ce médicament déjà en 20022, lors de l’épidémie de SRAS-CoV-1 (ou simplement SARS-CoV). Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN simple brin à sens positif, et sa séquence génomique présente une identité d’environ 80% avec celle du SARS-CoV-13. Le laboratoire pharmaceutique s’est aperçu qu’il est également efficace contre le SRAS-CoV-2, virus à l’origine de la Covid-194.
Le 16 novembre 2021, aucun pays n’avait enregistré ce médicament, il pourrait l’être d’ici la fin du mois de novembre ou de décembre 2021 aux Etats-Unis (enregistré par la FDA), selon plusieurs éditions du Wall Street Journal.
Génériques dans de nombreux pays à bas revenu
Pfizer a signé un accord de licence volontaire qui doit permettre de diffuser le Paxlovid™ – une fois autorisée – au-delà des pays riches et combattre plus efficacement une pandémie qui continue de faire des ravages. L’annonce a été faite conjointement le 16 novembre 2021 par Pfizer et la Communauté de brevets sur les médicaments (MPP), créée par Unitaid. Les fabricants de médicaments génériques “qui se voient accorder des sous-licences pourront fournir le nouveau médicament en association avec le ritonavir (un médicament utilisé contre le virus du sida, Ndlr) à 95 pays, couvrant jusqu’à environ 53% de la population mondiale”, a précisé un porte-parole d’Unitaid, Hervé Verhoosen, lors du briefing régulier de l’ONU à Genève.

Noms :
Le nom de marque du médicament est : Paxlovid™ ou PAXLOVID™ (il s’agit d’une marque brevetée appartenant au laboratoire américain Pfizer).
Noms des molécules : 1ère molécule : PF-07321332 (nom de code, voir formule chimique ci-dessous, parfois appelé PF-332). 2ème molécule : ritonavir.

Formules chimiques :
Formule du PF-07321332 : C23H32F3N5O4
Formule du ritonavir : C37H48N6O5S2

Effets :
Les antiviraux comme le Paxlovid™ agissent en diminuant la capacité d’un virus à se répliquer, freinant ainsi la maladie.
Le SRAS-CoV-2, virus à l’origine de la Covid-19, code deux protéases virales à cystéine, la protéase principale (Mpro ou 3CLpro, pour chymotrypsin-like protease) et la protéase de type papaïne (PLpro), qui sont toutes deux des cibles validées de médicaments antiviraux5. La protéase Mpro est une protéine codée par le virus qui est essentielle pour un large éventail de coronavirus, sans analogues humains proches 6. La protéase Mpro est indispensable à la réplication virale7.
PF-07321332
Dans le détail le PF-07321332 est conçu pour bloquer l’activité de la protéase du SRAS-CoV-2-3CL (Mpro). Le PF-07321332 inhibe la réplication virale à un stade connu sous le nom de protéolyse, qui se produit avant la réplication de l’ARN viral. Dans la cellule humaine, l’ARN viral synthétise des grandes ou longues protéines appelées polypeptides (pp1a et pp1ab)8 qui vont lui permettre de construire le virus, y compris les protéines de structure. Ces polypeptides doivent être coupés en petite unités pour former les nouveaux virus. Une enzyme appelée protéase est responsable pour couper ces longs polypeptides. Les inhibiteurs de la protéase comme le PF-07321332 se fixent sur la protéase pour empêcher (inhiber) son action. Dans les études précliniques, le PF-07321332 n’a pas démontré d’interactions mutagènes avec l’ADN, comme l’explique le communiqué de presse de Pfizer publié le vendredi 5 novembre 2021. D’autres molécules comme le boceprevir (un inhibiteur de la protéase NS3/4A du virus de l’hépatite C de génotype 1), l’ombitasvir, le paritaprevir (testé contre l’hépatite C), le tipranavir, l’ivermectine et le micafungine ont montré dans une étude publiée début 2021 un effet inhibiteur sur l’activité enzymatique de la protéase Mpro (3CLpro)9.
Ritonavir
L’administration simultanée d’une faible dose de ritonavir aide à ralentir le métabolisme, ou la dégradation, du PF-07321332 afin qu’il reste actif dans l’organisme pendant de plus longues périodes à des concentrations plus élevées pour aider à combattre le virus. Le ritonavir est utilisé en général contre le virus du sida (VIH).

Indications :
Covid-19 (en post-exposition, quand les symptômes se sont déjà manifestés)
Etude clinique :
Le Paxlovid™ permet de réduire de 89% le risque d’hospitalisation ou de décès par rapport au placebo chez des adultes à haut risque non hospitalisés atteints de la Covid-19, selon les premiers résultats d’essais cliniques 10. Dans la population globale de l’étude jusqu’au jour 28, aucun décès n’a été signalé chez les patients ayant reçu le Paxlovid™, contre 10 décès chez les patients ayant reçu le placebo. Ces premiers résultats de Pfizer sont fondés sur des essais cliniques sur un peu plus de 1200 adultes, ayant contracté le Covid-19 et présentant un risque de développer un cas grave de la maladie. Dans les quelques jours suivant l’apparition des symptômes, certains ont reçu la pilule de Pfizer, et d’autres un placebo11.
Les résultats du Paxlovid™ dans l’étude clinique (diminution de 89% de la mortalité) étaient si positifs, que Pfizer a décidé avec la FDA américaine d’arrêter de recruter de nouveaux participants. Les laboratoires pharmaceutiques arrêtent en général de recruter de nouveaux participants pour une étude clinique (essai clinique), en accord avec les autorités de santé, si un médicament expérimental s’avère si efficace qu’il ne serait pas éthique de continuer avec des participants recevant un placebo.
Autres études cliniques en cours :
Deux autres essais cliniques sont actuellement menés par l’entreprise. Le premier doit évaluer l’efficacité de la pilule chez une population ne présentant pas de risque accru de développer un cas grave de la maladie. Le deuxième teste la capacité du traitement à réduire à titre préventif les risques d’infection chez l’entourage d’une personne ayant contracté la maladie. Plus d’informations sur les essais cliniques concernant ce médicament : clinicaltrials.gov (site officiel du gouvernement américain)
Etude sur animal, hamsters syriens (très positive) :
Une étude publiée en pre-print (pas encore validé par les pairs) le 5 novembre 2021 sur la plateforme bioRxiv 12 a montré que le PF-07321332 (principale molécule du Paxlovid™) exerce une activité in vitro équipotente contre les quatre variants de préoccupation (VoC) du virus SRAS-CoV-2 et qu’il peut arrêter complètement la réplication du variant alpha dans des cellules épithéliales primaires des voies respiratoires humaines cultivées à l’interface air-liquide. Le traitement de hamsters syriens avec le PF-07321332 (250 mg/kg, deux fois par jour) a complètement protégé les animaux contre une infection intranasale avec les variants bêta (B.1.351) et delta (B.1.617.2) du SRAS-CoV-2.

Posologie :
La posologie dans l’étude clinique pour ceux qui ont reçu le traitement (pas le placebo) était d’une prise 2 fois par jour du Paxlovid™ (PF-07321332 et faible dose de ritonavir) pendant 5 jours. Un article du Wall Street Journal du 16 novembre 2021 précisait en fait que le patient doit prendre 2 gélules (pilules) du PF-07321332 chaque jour et 1 gélule de ritonavir chaque jour, le tout pendant 5 jours (cela fait au total 30 gélules à prendre pour un traitement complet).
Dans l’étude clinique qui a montré une réduction de la mortalité de 89%, la prise du médicament est effectuée dans les 3 jours après l’apparition des premiers symptômes13.

Effets secondaires :
Nous n’avons pas encore connaissance des effets secondaires détaillés. Dans la première analyse des résultats des tests cliniques, le médicament semblait en général sûr et bien toléré14.
Dans l’étude clinique, environ 20% des personnes qui ont reçu le médicament et environ 20% de ceux qui ont reçu le placebo se sont plaints d’effets secondaires15.

Enregistrement du médicament :
Etats-Unis
Le 16 novembre 2021, on a appris que Pfizer avait soumis les données à la FDA américaine pour l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA)16.
Union européenne (UE)
L’EMA, le régulateur européen, a annoncé avoir lancé un examen pour l’autorisation en cas d’urgence du Paxlovid™ . “L’EMA examine les données actuellement disponibles sur l’utilisation de Paxlovid, un traitement oral pour Covid-19 développé par Pfizer”, a déclaré l’EMA.

Prix possible :
A la mi-novembre 2021, le prix du Paxlovid™ n’est pas connu, mais selon Médecin Sans Frontières il sera aux alentours de 700 dollars dans les pays riches, comme pour le molnuvipar, et son prix sera adapté pour les autres17. Lire aussi le paragraphe dans l’introduction (tout en haut) concernant des génériques du Paxlovid™.

Production annuelle et commande des états :
En 2022, Pfizer pourrait produire 50 millions de traitement de ce médicament. Cela dit, la demande mondiale et annuelle en 2022 pourrait être de produire ce médicament pour 150 millions de personnes18.
Etats-Unis
Le 18 novembre 2021 on a appris que le gouvernement américain avait commandé les gélules du Paxlovid™ pour traiter 10 millions de personnes, à un coût total de 5,29 milliards de dollars. Cela revient à un coût de traitement par personne de 529 dollars19.

Remarques :
– Le traitement de Pfizer, Paxlovid™, n’a pas été réadapté à partir d’un autre médicament, mais développé spécifiquement contre le SARS-CoV-2.
– En se basant sur les études cliniques à disposition (divulguées par des communiqués de presse) début novembre 2021, le Paxlovid™ a des résultats supérieurs autant contre le risque d’hospitalisation et la mort chez des patients atteints de la Covid-19 que le molnupiravir, un autre antiviral en prise orale (en gélule)20.
– Le laboratoire Pfizer prévoit de produire 50 millions de doses de ce médicament d’ici fin 2022, selon l’agence Reuters.
Alternatives (inhibiteurs de protéase) :

Le camostat est une molécule appartenant aussi inhibiteurs de protéase agissant contre le SARS-CoV-2. Le camostat est approuvé au Japon sous forme de comprimés (Foipan®), mais pas en Suisse21. Dans le détail, le camostat est un inhibiteur de la protéase à sérine. Le camostat est utilisé, entre autres, pour l’inflammation du pancréas et l’œsophagite par reflux postopératoire. Il n’est pas clairement indiqué (on-label) contre la Covid-19, mais plutôt hors indication officielle (off-label).

Headquarters de Pfizer à New York (crédit photo : Xavier Gruffat, Creapharma.ch)

Sources & Références : 
Sources : 
The Wall Street Journal, communiqué de presse de Pfizer, AFP, Pharmawiki.ch, Keystone-ATS, Reuters, Folha de S.Paulo.
Etudes :
International Journal of Molecular Sciences (DOI : 10.3390/ijms22179124), Science (DOI : 10.1126/science.abl4784), Protein & Cell (DOI : 10.1007/s13238-021-00883-2).
Etude (pre-print) :
Via bioRxiv (étude du 5 novembre 2021, DOI : 10.1101/2021.11.04.467077).

Rédaction : 
Xavier Gruffat (Pharmacien)

Dernière mise à jour : 
18.11.2021

Crédits photos :
Fotolia.com/Adobe Stock, Creapharma.ch – Ce médicament en portugais : Paxlovid™
Infographie : Pharmanetis Sàrl (Creapharma.ch)

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Notes de bas de page et références :

  1. PFIZER’S NOVEL COVID-19 ORAL ANTIVIRAL TREATMENT CANDIDATE REDUCED RISK OF HOSPITALIZATION OR DEATH BY 89% IN INTERIM ANALYSIS OF PHASE 2/3 EPIC-HR STUDY, 5 novembre 2021, le lien marchait à cette date
  2. Dans le détail le PF-07321332 a été développé par modification d’un candidat clinique antérieur, le PF-07304814. Le PF-07304814 doit être administré par voie intraveineuse, ce qui limite son utilisation au milieu hospitalier.
  3. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease in complex with protease inhibitor PF-07321332, 22 octobre 2021, DOI : 10.1007/s13238-021-00883-2
  4. Etude en pre-print sur BioRxiv, datant du 5 novembre 2021, document PDF, The oral protease inhibitor (PF-07321332) protects Syrian hamsters against infection with SARS-CoV-2 variants of concern, DOI : 10.1101/2021.11.04.467077
  5. Validation and invalidation of SARS-CoV-2 papain-like protease inhibitors (DOI : 10.1101/2021.11.04.467342), le 5 novembre 2021, étude en Pre-Print
  6. Discovery of a Novel Inhibitor of Coronavirus 3CL Protease for the Potential Treatment of COVID-19 (DOI : 10.1101/2020.09.12.293498), le 12 février 2021, étude en Pre-Print
  7. Communications Biology, le 20 janvier 2021, DOI : 10.1038/s42003-020-01577-x
  8. Journal Science, 2 novembre 2021 (DOI : 10.1126/science.abl4784)
  9. Communications Biology, le 20 janvier 2021, DOI : 10.1038/s42003-020-01577-x
  10. PFIZER’S NOVEL COVID-19 ORAL ANTIVIRAL TREATMENT CANDIDATE REDUCED RISK OF HOSPITALIZATION OR DEATH BY 89% IN INTERIM ANALYSIS OF PHASE 2/3 EPIC-HR STUDY, 5 novembre 2021, le lien marchait à cette date
  11. Covid-19 : la pilule anti-Covid de Pfizer efficace à 89% contre les hospitalisations et décès, Le Figaro et AFP, article du 5 novembre 2021
  12. The oral protease inhibitor (PF-07321332) protects Syrian hamsters against infection with SARS-CoV-2 variants of concern, DOI : 10.1101/2021.11.04.467077
  13. The Wall Street Journal, via App payante du journal, le 16 novembre 2021
  14. The Wall Street Journal, via App payante du journal, le 5 novembre 2021, le journal citant des informations du laboratoire Pfizer
  15. Agence de presse Reuters, via le journal brésilien de référence Folha de S.Paulo datant du 6 novembre 2021
  16. The Wall Street Journal, via App, le 16 novembre 2021
  17. Agence de presse suisse Keystone-ATS, avec notre partenaire Pharmapro.ch qui est client de l’agence. Le 16 novembre 2021
  18. The Wall Street Journal, via App, le 16 novembre 2021
  19. The Wall Street Journal, via App, le 18 novembre 2021
  20. Agence de presse Reuters, via le journal brésilien de référence Folha de S.Paulo datant du 6 novembre 2021
  21. Site en allemand Pharmawiki.ch

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Informations sur la rédaction de cet article et la date de la dernière modification: 30.11.2021
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