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Nobel 2020 – La génétique, de « Crispr » au cancer, expliquée par une spécialiste de la génétique – Dr Julia di Iulio

SAN DIEGOOn entend de plus en plus parler de génétique dans les médias, que cela soit dans la lutte contre le cancer, les prix Nobel de chimie en 2020 et de médecine en 2017 ou dans la prévention de maladies rares. Mais cette science plutôt récente devient de plus en plus complexe à comprendre, y compris pour les scientifiques. Pour y voir plus clair, Creapharma a eu la chance d’interroger Dr Julia di Iulio (photo), une spécialiste de la génétique qui travaille actuellement chez Human Longevity Inc., une entreprise basée à San Diego en Californie (Etats-Unis) à la pointe de la génétique et cofondée par le célèbre scientifique américain J. Craig Venter. Dr di Iulio est une pharmacienne de profession qui a grandi au Brésil puis en Suisse. Elle a étudié la pharmacie en Suisse à l’Université de Lausanne et Genève, elle a effectué un doctorat au CHUV à Lausanne puis a traversé l’Atlantique en 2013 pour rejoindre la renommée Harvard Medical School dans la région de Boston avec une spécialisation notamment en génétique. En 2017, nous lui avons posé des questions touchant principalement à l’actualité récente, surtout sur Crispr. En octobre 2020, on a appris que le prix Nobel de chimie avait été attribué à la Française Emmanuelle Charpentier et à l’Américaine Jennifer Doudna, ces deux généticiennes ont mis au point des “ciseaux moléculaires” (Crispr) capables de modifier les gènes humains, une percée révolutionnaire. 

ATTENTION, interview réalisé en 2017, l’article a été légèrement mis à jour suite au prix Nobel de chimie en octobre 2020. 

Creapharma.ch – On peut lire dans un article de Bloomberg Businessweek du 1er juin 2017 (références en bas de l’article) que la technologie d’édition de gènes Crispr, en interaction avec la protéine Cas9 (en anglais on parle de Crispr-Cas9), est la plus grande découverte du 21ème siècle en termes d’impact sur le futur de la race humaine. Mais qu’est-ce que Crispr ? Comment expliquer cette technologie de façon simple au grand public ?

Dr Julia di Iulio Avant d’expliquer la technologie « Crispr », je pense qu’il est nécessaire d’introduire la notion de « génome » et « d’ADN », les deux termes qui se réfèrent au code génétique d’un individu. Quand j’explique à mes parents ce que je fais, j’utilise souvent l’analogie à un livre. Dans la langue française, l’alphabet contient 26 lettres. La combinaison de ces lettres permet de former des mots et des phrases. De manière similaire, le code génétique, ou ADN, a un alphabet qui contient quatre lettres, et l’arrangement de ces lettres permet d’écrire des phrases, qui ne sont autres que nos gènes. Le génome, est l’ensemble de ces phrases, et peut alors être comparé à un livre dont le contenu peut être vu comme un manuel d’instructions permettant le bon fonctionnement de chaque cellule du corps humain.

Si une des instructions du livre n’est pas correcte (à cause d’une faute d’orthographe par exemple), la technologie Crispr permet de modifier ou effacer le mot qui compromet l’instruction. En plus de détails, cette technique agit en 2 étapes : (1) le mot d’intérêt est recherché à travers tout le livre, et (2) une fois qu’il est localisé, il va être modifié ou effacé. Comme vous pouvez l’imaginer, lorsque le mot en question est corrigé, la signification des instructions du livre peut changer de façon drastique. Imaginons que le livre contienne la phrase « il est recommandé de manger du poison une fois par semaine » et que Crispr ait été manufacturé pour détecter le mot ‘poison’ et le remplacer par ‘poisson’. La phrase prend alors un tout autre sens « il est recommandé de manger du poisson une fois par semaine » !

Dans un livre (référence aussi en bas de l’article) qu’elle a co-écrit , la chercheuse de l’Université de Californie à Berkeley la Dr Jennifer Doudna  qui est l’une des 2 scientifiques à avoir publié la première un article scientifique sur la technologie Crispr  se demande si : « Elle n’a pas créé un monstre ? ». Un peu comme la technologie nucléaire pouvant être utilisée à des fins utiles (ex. électricité) ou destructives (ex. guerre). On sait que les nazis étaient des grands fans de la génétique pendant la 2ème guerre mondiale avec notamment l’eugénisme. Voyez-vous des risques à une utilisation abusive de Crispr et comment faire pour limiter au maximum ces risques ?

Oui bien entendu, il pourrait y avoir des risques si cette technologie est utilisée à mauvais escient. Mais comme à mon avis les personnes mal intentionnées trouveront malheureusement toujours une façon de nuire quel que soit le moyen, je préfère en général focaliser sur le côté positif. Dans ce cas, je pense que grâce à cette technologie de nombreuses maladies pourront être soignées et prévenues dans la prochaine décennie.

Justement par rapport à Crispr, début août 2017 des chercheurs Américains de l’Oregon Health and & Science University ont affirmé avoir réparé avec succès un gène déficient directement dans un embryon en utilisant la méthode Crispr.  Ce gène défectueux est responsable pour une maladie cardiaque tuant les jeux athlètes. L’expérience a été réalisée dans un laboratoire, les embryons modifiés avec succès n’ont pas été implantés ou autorisés à se développer. Cette étude publiée dans Nature ouvre ainsi la porte vers une édition de gènes directement au niveau embryonnaire pour le meilleur comme la prévention de maladies génétiques mais aussi pour le pire, comme par exemple l’eugénisme. Que pensez-vous des questions éthiques soulevées par cette étude révolutionnaire ?

L’interprétation des résultats de cette étude est encore controversée. Cependant, que ces résultats soient réels ou non au jour d’aujourd’hui, ils le seront très probablement dans un futur proche. Je pense que le challenge éthique majeur à ce moment-là sera de déterminer quelles maladies seront considérées comme suffisamment dangereuses pour être soignées de cette façon. Le risque étant que cette technique devienne si facile à implémenter qu’elle soit utilisée de façon abusive pour modifier par exemple des caractères physiques plutôt que des maladies génétiques. Cette dérive est cependant peu probable, car la vaste majorité des caractères physiques (comme par exemple la couleur des yeux) est le résultat de la combinaison ou interaction de plusieurs phrases dans le livre, et non d’un simple mot comme on le pensait dans le passé.

Pour résumer, si dans le futur les autorités permettent l’implantation d’embryons modifiés, des réglementations strictes devront être mises en place pour éviter toute utilisation excessive.

J’ai lu dans un article du Wall Street Journal du 4 juillet 2017 que Crispr permet aussi de diagnostiquer des maladies comme par exemple une infestation humaine du virus Zika. J’admets avoir un peu de la peine à comprendre comment Crispr peut être utilisé comme méthode de diagnostic, arrivez-vous nous donner plus d’explications ?

La technologie Crispr peut être légèrement transformée de façon à ce que le mot d’intérêt, au lieu d’être modifié ou effacé comme mentionné plus haut, soit « stabilo-bossé » ou que la page du livre qui le contienne soit marquée avec un « post-it fluorescent ». Si le but est de diagnostiquer le virus Zika, il faut choisir un mot qui soit uniquement présent dans les instructions pourvues par le virus et non celles de l’hôte (l’humain). En d’autres termes, le mot recherché proviendra d’une autre langue (celle du virus Zika) et le livre n’aura de post-it fluorescent que si ce mot de langue étrangère est trouvé. Cette stratégie permet donc de détecter une cellule humaine infectée par le virus Zika.

Avec environ 50 trillons (50 mille milliards) de cellules dans un être humain, comment faire en sorte que la technologie Crispr atteigne toutes ces cellules ?

Je pense que la plupart des applications nécessitera que Crispr soit délivré de façon localisée plutôt que généralisée. En effet, de nombreuses fonctions cellulaires sont utilisées uniquement à certains endroits de notre corps, c’est d’ailleurs la raison pour laquelle nous avons tellement de types cellulaires différents (par exemple les cellules des yeux sont différentes des cellules de l’estomac, car bien qu’elles contiennent le même livre d’instruction, elles ne suivent pas le même set d’instructions). Il est donc inutile de modifier une certaine instruction dans la cellule, si l’on sait à l’avance que cette cellule n’a pas besoin de cette instruction pour fonctionner. J’explique ce phénomène en plus de détails à la question suivante.

Pouvez-vous nous nous expliquer en quelques mots ce qu’est l’épigénétique ?

Toutes les cellules du corps humain contiennent le même génome, c’est-à-dire le même livre avec les mêmes mots. Cependant, comme discuté ci-dessus, nos cellules peuvent avoir des fonctions très différentes les unes des autres (par exemple le rôle des cellules musculaires est clairement distinct de celui des cellules cérébrales). Cela signifie que les instructions écrites dans le livre doivent, d’une façon ou d’une autre, être interprétée ou lue de manière spécifique par chaque type de cellule. Et ceci est possible grâce à l’épigénétique. Si l’on considère que le génome est le livre qui contient tous les mots utilisés pour écrire les instructions, l’épigénétique peut être vue comme la ponctuation. Changer la ponctuation d’une phrase peut altérer profondément sa signification, même si les mots restent identiques. Comme exemple, « Allons manger, grand-maman » et « Allons manger grand-maman » sont deux phrases analogues, mais interprétées de manière totalement différente. Un autre exemple de modification du livre par la ponctuation est l’introduction de parenthèses. Les parenthèses autour d’une phrase dans le livre vont indiquer à la cellule qu’il n’y a pas besoin de suivre une instruction.

On l’oublie parfois, mais le cancer est une maladie génétique, dites-moi si je me trompe. Cela signifie que les cellules cancéreuses se développent notamment lors d’erreurs dans la division cellulaire. Comment expliquez-vous que la génétique n’ait pas encore vraiment réussi à mettre sur le marché des traitements pour lutter contre le cancer ?

Le cancer est effectivement le résultat de fautes d’orthographes dans le livre qui contient les instructions. La plupart du temps, ces fautes apparaissent dans deux types de phrases : (1) les instructions qui signalent à la cellule qu’il serait bien d’attendre avant de se diviser et créer de nouvelles cellules et (2) les instructions qui demandent à la cellule de relire le livre et corriger les fautes d’orthographes s’il y en a. C’est donc un cercle vicieux, car la cellule non seulement continue à se diviser alors qu’elle ne le devrait pas (ce qui crée un pool de cellules qui n’obéissent pas aux instructions), mais en plus ces cellules ont tendance à contenir plus de fautes d’orthographes (car elles ne les corrigent plus) et donc la probabilité d’altérer d’autres instructions augmente !

Les fautes d’orthographes peuvent être héritées, c’est-à-dire qu’elles ont été transmises à un individu par l’un des parents, on dit alors que quelqu’un a une prédisposition pour le cancer. Néanmoins, la plupart du temps, ces fautes sont « acquises » durant la vie, notamment à travers des facteurs externes, tels que l’exposition aux rayons UV. Par exemple, lorsque l’on laisse un livre au soleil, il arrive que l’encre s’éclaircisse et qu’il devienne plus difficile de lire certaines phrases. Il se passe une réaction similaire en analogie dans nos cellules de la peau : les rayons UV peuvent altérer les lettres du code génétique, et donc les instructions du livre.

La difficulté à traiter le cancer vient du fait que chaque cancer est différent. Même si l’on utilise le terme générique « cancer », en réalité les fautes d’orthographes qui mènent à un certain type de cancer ne se produisent pas forcément dans le même mot chez différents individus. Et pour compliquer encore les choses, une tumeur peut être « hétérogène », ce qui signifie qu’elle contient plusieurs fautes d’orthographe. La thérapie dite « ciblée » semble donc être une stratégie élémentaire pour vaincre le cancer. Très récemment, des chercheurs américains ont développé un traitement qui consiste à utiliser les cellules immunitaires d’un patient et de les modifier de manière à ce qu’elles reconnaissent de façon spécifique les cellules cancéreuses chez ce même individu (Ndlr. Creapharma en a parlé dans un article). Cette thérapie vient d’être approuvée aux Etats-Unis et est l’exemple même d’une médecine personnalisée.

On parle toujours plus de pharmacogénomique comme concept de médecine personnalisée, que cela soit pour aider le médecin à choisir un médicament efficace (par ex. on sait que certains médicaments comme les antidépresseurs agissent chez certaines personnes et pas d’autres) ou pour prévenir certains effets secondaires, parfois graves, de certains médicaments comme la simvastatine ou la carbamazépine. On sait par exemple que certaines personnes qui prennent la simvastatine (une statine) et qui ont le gène SLCO1B1 ont 17 fois plus de risque de souffrir d’une grave inflammation musculaire. Vous qui êtes pharmacienne et connaissez bien les médicaments, quelle est votre vision à propos de la pharmacogénomique ? On a l’impression actuellement en Europe ou Etats-Unis que l’idée est bonne mais encore peu appliquée à grande échelle ou de façon systématique, partagez-vous cette analyse ?  Est-ce que le pharmacien ou médecin ne devraient pas systématiquement proposer à un test génétique pour chaque médicament délivré ?

Je pense (et espère) que la pharmacogénomique va révolutionner le système de santé. Nous sommes TOUS différents et ce concept est étonnamment rarement pris en compte dans le système de santé, bien que cela semble évident dans de nombreux autres domaines (par exemple, lorsque nous allons acheter des vêtements, cela ne nous viendrait pas à l’esprit d’aller dans un magasin où ils ne vendent qu’une seule et unique taille).

Les résultats sont non seulement bénéfiques pour la personne qui reçoit le traitement médicamenteux, à savoir moins d’effets secondaires, plus de chances que le médicament soit efficace, et donc une meilleure adhérence au traitement (qui peut aider à prévenir les résistances au traitement et donc les échecs thérapeutiques). Mais de surcroit, la médecine personnalisée pourrait réduire les coûts de la santé à large échelle. En effet, le coût initial du test génétique sera rentabilisé à long terme, si l’on considère (i) le nombre d’hospitalisations dues à des effets secondaires qui seront prévenues, (ii) le nombre de rendez-vous chez le médecin qui seront évités si le patient reçoit directement un traitement qui lui convient et qu’il n’a pas besoin de retourner chez le médecin pour changer de traitement, (iii) la quantité de médicaments qui sera sauvegardée si l’on identifie, grâce au test génétique, les individus qui nécessitent un dosage moindre, et (iv) le nombre de médicaments qui ont échoué en phase préclinique, car ils n’ont pas passé les tests d’efficacité, alors qu’en réalité il se peut qu’ils soient parfaitement efficaces pour une portion de la population (qui pourrait être identifiée grâce au test génétique).

Mon dernier argument en faveur de l’utilisation de la pharmacogénomique à large échelle est que plus le nombre d’individus qui recevront un test génétique augmentera, plus les chances de trouver de nouvelles associations entre la génétique et la réponse médicamenteuse augmenteront. Et mieux nous comprendrons la génétique, mieux nous pourrons guider les décisions pharmacogénomiques, et ainsi de suite.

Julia di Iulio profite de remercier Stefania di Iulio, Angela Ciuffi et Kim Pelak pour la relecture et les discussions qui l’ont aidées à répondre aux questions de la façon la plus claire possible.

Interview réalisée par e-mail par Xavier Gruffat (Creapharma.ch) entre août et septembre 2017. L’introduction a été mise à jour le 7 octobre 2020, suite au prix Nobel de chimie.
Crédits photos : Fotolia.com, page LinkedIn de Julia di Iulio pour sa photo

Photo de San Diego, où elle travaille

Références des questions : 
– Article de Bloomberg Businessweek
– Livre du Dr Jennifer Doudna et Dr Samuel Sternberg :  A Crack in Creation: Gene Editing and the Unthinkable Power to Control Evolution
– « The Patient Will See You Now », du Dr Eric Topol, 2015, Basic Books, New York. L’interview a été traduit en portugais du Brésil et publié sur notre site Criasaude.com.br

Lire aussi une interview réalisée avec Dr Julia di Iulio pour le site Pharmapro.ch, site d’offres d’emploi pour les pharmacies en Suisse

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Informations sur la rédaction de cet article et la date de la dernière modification: 07.10.2020