Méthotrexate

Le méthotrexate est un anti-inflammatoire et immunosuppresseur appartenant à la classe des antimétabolites. Malgré son ancienneté, il a été mis sur le marché dans les années 1950, il est toujours utilisé contre des maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde (PR) et des formes sévères de psoriasis. Son utilisation comme cytostatique contre certains types de cancer est plus limitée de nos jours, à cause d’autres alternatives. Contre la PR et certaines maladies auto-immunes, le méthotrexate est pris seulement une fois par semaine, et non pas une fois par jour comme pour la plupart des médicaments.
Attention, le méthotrexate est strictement contre-indiqué pendant la grossesse (sauf en cas de rares situations vitales pour la mère et l’enfant).

Noms de la molécule :
Méthotrexate, Methotrexate (nom anglais), Methotrexatum PhEur, Methotrexatum natricum, MTX.
Anciennement connu sous le nom : améthoptérine.

Formule de la molécule :
C20H22N8O5

Temps de demi-vie et élimination :
Le temps de demi-vie est de 8h à 10h. Les éventuels métabolites actifs sont sans intérêt ou importance au niveau thérapeutique. Son élimination (excrétion) est principalement rénale.

Effets :
Le méthotrexate inhibe des enzymes dépendantes de l’acide folique au niveau cellulaire. Le méthotrexate inhibe par exemple la dihydrofolate réductase, responsable de la catalyse ou transformation du dihydrofolate en tétrahydrofolate (la forme active du folate). Le tétrahydrofolate mène ensuite à la production de purines puis d’ADN ou d’ARN. Par conséquent, avec cette diminution du tétrahydrofolate, la synthèse d’ADN et d’ARN est interrompue au niveau cellulaire.
Le mécanisme d’action pour son action immunosuppressive n’est pas encore totalement compris.

Indications :

Polyarthrite rhumatoïde (PR)
Remarques :
– La dose de méthotrexate contre la PR est faible, à la différence d’une utilisation contre le cancer (lire ci-dessous). La prise est hebdomadaire (1 fois par semaine) et pas quotidienne comme la plupart des médicaments. Le but d’une prise hebdomadaire est de réduire les effets secondaires et la toxicité.
– Le méthotrexate est considéré comme une substance de référence dans le traitement de base de la PR.
– En cas de PR il est important d’instaurer un traitement à base de méthotrexate le plus vite possible, afin de limiter une évolution néfaste de la maladie. Justement en 2020, l’American College of Rheumatology (ACR) dans des nouvelles recommandations (guidelines) estimait que lors de PR il fallait commencer le traitement au méthotrexate et le poursuivre au lieu de faire rapidement le passage à un autre médicament antirhumatismal modificateur de la maladie (DMARD). Par la suite un médicament biologique peut être prescrit, toujours selon l’ACR.
– Si l’effet du méthotrexate contre la PR est insuffisant, il est possible de l’associer à d’autres médicaments dits de base contre la maladie, y compris des biologiques.
– Les premiers bénéfices du méthotrexate se font souvent sentir au bout de 4 à 6 semaines de traitement.
– Il est conseillé de prendre de l’acide folique en complément (lire sous Remarques ci-dessous pour connaître la dose recommandée).
– Il est conseillé de mesurer les valeurs sanguines et hépatiques chaque 2 à 3 mois, afin de voir si le méthotrexate ne mène pas à des effets secondaires graves.

– Certaines formes de psoriasis comme un psoriasis en plaque persistante ou l’arthrite psoriasique (ou rhumatisme psoriasique).
La thérapie est systématique, en général par injection de piqûre au niveau du ventre. La dose tout comme lors de PR est faible et administrée de façon hebdomadaire. Il faudra aussi prendre de l’acide folique en complément (lire sous Remarques ci-dessous).

– Parfois contre la maladie de Crohn et la sclérose en plaques.

– Comme cytostatique dans certaines formes de cancers (la dose est élevée) :
> Leucémie lymphatique et myéloïde aiguë
> Lymphomes non hodgkiniens, en particulier les lymphomes du SNC
> Tumeurs solides telles que le cancer du sein, du poumon et de la vessie ainsi que les tumeurs malignes de la tête et du cou et les choriocarcinomes
> Ostéosarcome chez les enfants et les adolescents

Effets secondaires :
Les troubles gastro-intestinaux tels que l’inflammation de la muqueuse buccale, la diarrhée, les nausées, les malaises abdominaux sont les principaux effets secondaires du méthotrexate. Plus la dose de méthotrexate est élevée et plus les effets secondaires destructeurs sur le système gastro-intestinal sont importants.
La dépression de la moelle osseuse est également fréquemment observée, cet effet secondaire dépend toutefois de plusieurs facteurs comme la dose.
Un autre effet secondaire secondaire très courant est l’augmentation des enzymes hépatiques (transaminases), de graves dommages au foie pouvant se produire. Il peut y avoir un risque de cirrhose (hépatique).

Liste non exhaustive, veuillez lire la notice d’emballage et demandez conseil à un spécialiste.

Contre-indications :
Le méthotrexate, sauf cas particuliers vitaux et toujours sous avis médical, est strictement contre-indiqué en cas de grossesse, à cause d’un risque grave de malformation. Il est conseillé, jusqu’à 3 mois après l’arrêt du méthotrexate, d’utiliser une méthode contraceptive autant pour la femme que l’homme.
Le méthotrexate est aussi contre-indiqué pendant l’allaitement.
Autres contre-indications : insuffisance rénale grave, insuffisance hépatique grave, alcoolisme (augmentation du risque de toxicité hépatique), faiblesse du système immunitaire, leucopénie, thrombocytopénie.
Liste non exhaustive, veuillez lire la notice d’emballage et demandez conseil à un spécialiste.

Interactions :
Le méthotrexate peut mener à de nombreuses interactions médicamenteuses.
Les principales interactions sont avec les AINS (ex. ibuprofène, diclofénac), les glucocorticoïdes (ex. cortisone et dérivés), les antibiotiques, l’allopurinol, la théophylline et les anticoagulants oraux.
Liste non exhaustive, veuillez lire la notice d’emballage et demandez conseil à un spécialiste.

Sous quelles formes (formes galéniques) ?
Le méthotrexate est vendu notamment en Suisse sous forme de comprimés (à 2,5, 5 et 10 mg), de solutions pour injection (à 2,5, 5, 25, 50 et 10 mg/ml) ou de seringues prêtes à l’emploi (à 5, 7,5, 25, 40 et 50 mg/ml) comme en Suisse dans Metoject® et génériques. Il existe aussi des dosages spécifiques pour les formes parentérales.

Posologie :
En cas de polyarthrite rhumatoïde la posologie habituelle de méthotrexate (en prise orale, s.c. ou i.m.) est comme dose initiale de 7,5 mg à 10 mg par semaine puis comme dose d’entretien de 7,5 mg à 25 mg aussi par semaine.
Pour rappel, il est recommandé de mesurer les valeurs sanguines et hépatiques chaque 2 à 3 mois, afin de voir si le méthotrexate ne mène pas à des effets secondaires graves.

Remarques :
– Le méthotrexate a été autorisé par la FDA (agence de régulation américaine des médicaments) en 1953.
– En 2013, le méthotrexate faisait partie de la liste des médicaments essentiels de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS).
– En 2020, le méthotrexate est toujours considéré comme une substance de référence dans le traitement de base de la polyarthrite rhumatoïde, même s’il est de plus en plus associé à un traitement moderne (à base de biologique).

Alternative :
Lors de polyarthrite rhumatoïde, en particulier chez la femme enceinte, la sulfasalazine et l’hydroxychloroquine sont des alternatives possibles au méthotrexate.

Prise d’acide folique :
Il est conseillé de prendre 1 mg par jour d’acide folique ou 5 mg d’acide folique par semaine lors de traitement à base de méthotrexate à faible dose (comme contre la polyarthrite rhumatoïde ou le psoriasis). Certaines sources parlent de prendre jusqu’à 10 mg d’acide folique par semaine.

Sources & Références : 
Sources : 
Pharmawiki.ch.
Références et littérature :
“100 wichtige Medikamente” – Infomed (2020).

Rédaction : 
Xavier Gruffat (Pharmacien)

Dernière mise à jour : 
04.11.2020

Crédits photos :
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Informations sur la rédaction de cet article et la date de la dernière modification: 04.11.2020