Immunothérapie (cancer)

L’immunothérapie est une méthode apparue sur le marché dans les années 2010 reposant sur l’utilisation du propre système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses pour le traitement du cancer. On parle aussi d’une reprogrammation du système immunitaire pour lutter contre les tumeurs. Cette méthode qui a changé la donne de façon spectaculaire vient compléter les traitements classiques : la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie (rayons) et les thérapies ciblées avec l’avantage d’être souvent plus précise tout en présentant moins d’effets secondaires. Néanmoins, pour le moment l’immunothérapie ne fonctionne pas chez tous les patients et s’avère peu efficace pour certains cancers comme celui du sein. Le prix Nobel de médecine 2018 est revenu à deux chercheurs qui ont travaillé sur l’immunothérapie, en particulier sur les inhibiteurs des checkpoints (lire ci-dessous). Tour d’horizon de l’immunothérapie sous forme de questions et réponses.

Introduction

Pour résumer et un peu simplifier, la chimiothérapie et la radiothérapie attaquent les cellules cancéreuses de l’extérieur vers l’intérieur alors que l’immunothérapie stimule son propre système immunitaire à combattre les cellules cancéreuses comme de l’intérieur.

Quel est le principe de l’immunothérapie ?

Le système immunitaire est le système de défense de l’organisme capable de faire face à des agresseurs comme les virus ou les bactéries. Le corps met au point une attaque grâce notamment aux globules blancs (cellules T ou lymphocytes T par exemple) et aux anticorps pour détruire ou neutraliser ces agents externes. En cas de cancer, il s’agit théoriquement d’une attaque interne. Cela signifie que l’organisme est presque incapable de reconnaître les cellules cancéreuses comme une menace. Les molécules qu’on trouve sur des cellules cancéreuses sont souvent les mêmes que celles sur des cellules normales, autrement dit le système immunitaire est incapable de les identifier comme un danger.
Le concept de l’immunothérapie est d’arriver à « reprogrammer » le système immunitaire pour qu’il considère les cellules cancéreuses comme une menace et les détruisent, c’est-à-dire utiliser le système immunitaire comme une thérapie, d’où le nom immunothérapie.
Comme on le verra ci-dessous, certaines molécules sont capables d’activer le système immunitaire étant ensuite capable d’attaquer les cellules cancéreuses. L’immunothérapie agit soit en stimulant le système immunitaire, soit en lui apprenant à identifier et à gérer efficacement les cellules cancéreuses¹.

Mieux comprendre le système immunitaire
Le système immunitaire compte plusieurs cellules capables de se défendre contre des agresseurs externes (ex. virus) ou internes (ex. cellules tumorales). On peut citer les cellules suivantes : macrophages (capables de digérer ou phagocyter des cellules), les natural killers ou NT (qui peuvent tuer d’autres cellules comme des cellules cancéreuses), les cellules dendritiques (peuvent aussi digérer des cellules et ont également pour but d’exposer un bout de la cellule cancéreuse ou virus aux lymphocytes) ou encore les lymphocytes. Parmi les lymphocytes on distingue les lymphocytes T CD4, les lymphocytes T CD8 ou les lymphocytes B.
Les lymphocytes présentent une réponse immunitaire dite adaptative,  comme une deuxième ligne de défense après les macrophages, cellules NT ou cellules dendritiques qui elles sont la première ligne de défense.
L’immunothérapie est souvent utilisée avec d’autres traitements comme la chimiothérapie.

Vaccination, une forme d’immunothérapie
Pour certains spécialistes, la vaccination est une forme d’immunothérapie. En effet, lors d’une vaccination on injecte une très faible dose de l’agresseur (ex. virus ou bactérie) pour « programmer » le système immunitaire à réagir en produisant en particulier des anticorps pour neutraliser l’agresseur en cas de nouvelle attaque.
Il ne faut pas aussi oublier que certains cancers sont provoqués par des virus comme c’est le cas dans le cancer du col de l’utérus. Il existe depuis 2006 un vaccin (vaccin HPV) disponible sur le marché qui permet de prévenir ce cancer.
L’immunothérapie est un terme aussi utilisé en français dans le traitement de l’allergie, mais selon nos informations le concept est un peu différent.

Immunothérapie par injection de bactéries
L’immunothérapie peut aussi reposer sur l’injection de bactéries comme les salmonelles. Dans une expérience publiée en février 2017 dans la revue spécialisée Science Translational Medicine et réalisée sur des souris, une équipe internationale de chercheurs de Corée du Sud, Chine et Etats-Unis a réussi à injecter des salmonelles génétiquement modifiées dans des cellules cancéreuses. On sait que les salmonelles (Salmonella) sont capables de survivre avec peu d’oxygène, comme c’est le cas dans les cellules cancéreuses solides. Néanmoins lorsque les salmonelles étaient injectées sans modification génétique, le système immunitaire n’était que peu activé. C’est pourquoi les scientifiques ont eu l’idée de modifier génétiquement des salmonelles (Salmonella typhimurium) pour qu’elles produisent une protéine ayant la forme d’une flagelle appelée FlaB, à l’origine produite par la bactérie Vibrio vulnificus. Cette protéine a la capacité d’attirer des macrophages et neutrophiles, des globules blancs du système immunitaire. Ces globules blancs ont ensuite été capables de détruire les cellules cancéreuses. Pour 11 souris sur 20, la taille des tumeurs est devenue indétectable. L’action a été observée chez les souris dans plusieurs types de cancers comme celui du poumon, sain, cerveau, col de l’utérus ou mélanome.
Concept du “cheval de Troie”
Cette méthode a un concept qui ressemble à l’histoire du “cheval de Troie”. Dans ce cas la salmonelle agit comme le cheval et les gènes du Vibrio vulnificus comme les troupes militaires grecques cachées dans le cheval. Les macrophages et neutrophiles représentent eux le reste de l’armée grecque. Car dans l’histoire du “cheval de Troie”, une fois le cheval entré dans la ville ennemie Troie, la partie des troupes à l’intérieur du cheval a ouvert les portes au reste de l’armée se trouvant en dehors de la ville de Troie.

Existe-t-il déjà sur le marché des médicaments fonctionnant sur le concept de l’immunothérapie ?

Oui. Il existe différentes familles de médicaments.

Checkpoints 
Les médicaments de l’immunothérapie les plus utilisés pour le moment sont appelés inhibiteurs checkpoints ou des points de contrôle (en anglais : checkpoint inhibitors ou immune checkpoint blockade²), les checkpoints sont des récepteurs inhibiteurs qu’on trouve sur les cellules immunitaires. Fin 2016, l’agence américaine des médicaments FDA avait enregistré 4 médicaments de cette famille, tous pris par voie intraveineuse. Il s’agit de l’ipilimumab (nom commercial aux Etats-Unis Yervoy®), nivolumab (nom commercial Opdivo®), pembrolizumab (nom commercial Keytruda®) et atezolizumab (nom commercial Tecentriq®).
Exemple Keytruda®
En septembre 2022, le Keytruda® qui appartient à MSD (appelé Merck aux Etats-Unis) représentait plus d’un tiers de son chiffre d’affaires (c’est-à-dire plus de 15 milliards de dollars)³. Le Keytruda® (pembrolizumab) agit en recherchant ou ciblant la protéine PD-1. Pour imager PD-1 agit comme un camouflage. En effet, les cellules cancéreuses peuvent se dissimuler derrière la protéine PD-1, permettant de se cacher du système immunitaire. Keytruda se fixe sur PD-1, ce qui permet au système immunitaire de trouver et de détruire les cellules cancéreuses. 
Après 2016 la FDA a aussi enregistré le durvalumab (nom commercial Imfinzi®). Ces médicaments, des anticorps monoclonaux qui ciblent les protéines PD-L1 et PD-1 ainsi que le CTLA-4 pour ipilimumab, sont indiqués pour certains cancers bien particuliers comme lors du lymphome de Hodgkin, le mélanome ou certaines formes de cancer du poumon, du rein ou de la vessie. Autrement dit, ces médicaments ne sont pas indiqués pour le moment pour tous les types (ou sous-types) de cancer.

Au niveau biochimique, ces molécules qui sont des anticorps permettent aux cellules T ou lymphocytes (cellules d’attaques du système immunitaire) de détruire les cellules cancéreuses.
Actuellement ces médicaments (checkpoint inhibitors) fonctionnent chez seulement une partie des patients, les scientifiques ne savent pas vraiment pourquoi ces médicaments n’agissent pas chez davantage de patients. On sait toutefois que ces médicaments agissent particulièrement bien ou mieux lors de certains cancers qui présentent beaucoup de mutations comme c’est le cas lors du mélanome (un cancer de la peau agressif) par exemple.
Thérapies adjuvantes ou néoadjuvantes
L’immunothérapie peut notamment être réalisée après une chirurgie, on parle de thérapie adjuvante ou avant une chirurgie, on parle de thérapie néoadjuvante.

Stimulation immunitaire non spécifique
La stimulation immunitaire non spécifique (en anglais Nonspecific immune stimulation) accroît l’activité des lymphocytes T avec l’objectif d’augmenter la réponse contre la cancer. Deux molécules ou agents courants utilisant ce principe sont l’interleukine-2 et l’interféron alfa. Aux Etats-Unis, ces deux substances sont enregistrées par la FDA pour traiter notamment le mélanome ainsi que d’autres cancers rénaux. D’autres agents sont le lénalidomide (nom commercial aux Etats-Unis Revlimid®) et le pomalidomide (nom commercial aux Etats-Unis Pomalyst®) pour le myélome multiple ainsi que le bacille de Calmette et Guérin (BCG) pour les premiers stades du cancer de la vessie⁴.

Thérapie par CAR T-Cell 
Le CAR T-Cell (en anglais Chimeric Antigen Receptor T-Cell) ou thérapie par CAR T-Cell est une méthode de génie génétique qui appartient également à l’immunothérapie. Il s’agit de lymphocytes T (cellules T ou T-Cell) dans lesquels un récepteur antigénique chimérique a été introduit. Il s’agit d’une technique de thérapie génique.
Le concept est basé sur le prélèvement du corps du patient de certains lymphocytes T que le système immunitaire utilise pour combattre le cancer. En laboratoire, un gène permettant de reconnaître un trait spécifique au cancer est injecté. Ensuite ces cellules transformées ou chimériques (chimeric en anglais), au nombre de plusieurs centaines de millions de cellules, sont injectées dans le corps du patient.
Coût élevé
La thérapie CAR-T est une thérapie chère, en 2022 aux Etats-Unis elle coûtait environ 400’000 dollars par patient⁵. En effet, sa fabrication demande beaucoup de travail et doit être personnalisée pour chaque patient.
Utilisation en médecine
En Suisse, cette technologie a été approuvée par Swissmedic dans le traitement de maladies du sang comme les lymphomes B de l’adulte ou les leucémies aiguës pédiatriques réfractaires.
Notez que dans les année 2020, la CAR T-Cell thérapie est aussi testée notamment dans des essais cliniques pour soigner d’autres maladies comme le lupus.

Injection de virus (virus oncolytique) 
Il existe aussi des méthode utilisant un virus comme celui de l’herpès modifié génétiquement capable d’envahir les cellules cancéreuses mais pas les cellules saines, il s’agit d’un virus dit oncolytique. En anglais on parle d’oncolytic virus therapy. L’IMLYGIC® (talimogene laherparepvec ou T-VEC) du laboratoire pharmaceutique Amgen utilise cette méthode pour le traitement du mélanome. Pour résumer et simplifier, le virus modifié se multiplie dans les cellules cancéreuses et les fait exploser. Le virus est capable aussi de modifier les cellules dendritiques. Il s’agit d’une immunothérapie dite intratumorale (à l’intérieur de la tumeur).

Vaccins
Le sipuleucel-T (nom de marque : Provenge, plus d’infos sur le site internet américain du vaccin) est un vaccin enregistré en 2010 aux Etats-Unis pour traiter notamment les cas avancés de cancer de la prostate. Ce vaccin repose sur l’utilisation des cellules dendritiques, qui sont des cellules présentatrices d’antigènes issues de la moelle osseuse.

Est-ce qu’il y a encore du potentiel de découvrir d’autres médicaments ?

Il existe beaucoup de médicaments ou molécules d’immunothérapie à titre expérimental, car pour le moment (2022) un nombre relativement limité de thérapies sont disponibles et efficaces sur le marché. On trouve des médicaments efficace en particulier contre le mélanome, le lymphome et le cancer du poumon. Or, il y a environ 160 types de tumeurs. Autrement dit, beaucoup de nouveaux médicaments devraient être mis sur le marché ces prochaines années.

Pourquoi l’immunothérapie est-elle considéré comme révolutionnaire ?

En cas de cancer, la formation de métastases est à juste titre fortement redoutée par le patient et le personnel soignant. Ce stade avancé du cancer mène dans un nombre très élevé de cas à la mort du patient dans les mois qui suivent. Dans une étude dite de follow-up réalisée sur une longue période impliquant 5’000 patients souffrant d’un mélanome formant des métastases, 20% des patients qui ont suivi un traitement avec l’ipilimumab ont survécu pendant 3 ans et certains ont même vécu pendant 5 à 10 ans. Il faut savoir qu’aux Etats-Unis le taux de survie médian d’un mélanome formant des métastases est de 11 mois.

En comparaison avec les traitements classiques, quels sont les avantages ? Quels sont les effets secondaires ?

Comme on l’a vu, beaucoup de traitements à base d’immunothérapie ne fonctionnent pas chez tous les patients. Mais un avantage de l’immunothérapie est qu’il y a souvent moins d’effets secondaires que les traitements classiques comme les radiations ou la chimiothérapie. Toutefois, environ 20% des patients présentent des effets secondaires lors de prise d’immunothérapie⁶. Les effets secondaires seraient augmentés chez des patients qui prennent plusieurs médicaments (polymédication) et lors d’une maladie auto-immune comme la maladie de Crohn. Selon la Mayo Clinic, certains effets secondaires peuvent être mortels, il est donc important de signaler tout effet secondaire au corps médical. Les 3 principaux effets secondaires sont une inflammation (ex. arthrite, colite, hépatite), une irritation de la peau (notamment au point d’injection) et de la fatigue. Les effets secondaires sont souvent combattus avec des corticoïdes comme de la prednisone mais ils ne sont pas sans risque.
Il semble que les effets indésirables de l’immunothérapie sont souvent réversibles s’ils sont détectés de façon précoce.
De plus, l’immunothérapie prévient plus facilement les rechutes vu qu’il s’agit un peu du même principe qu’un vaccin, c’est-à-dire qu’une « reprogrammation » du système immunitaire est mise en place, qui dure théoriquement de nombreuses années, voire à vie.

Qui développe et met au point ces médicaments de l’immunothérapie ?

En grande partie, il s’agit de la très puissante industrie pharmaceutique (plus de 800 milliards de dollars de chiffre d’affaires par année dans le monde) qui finance la recherche. Fin 2016, on estimait qu’il y avait plus de 1’500 molécules de l’immunothérapie développées et étudiées par l’industrie (dans le pipeline comme on dit dans la jargon pharmaceutique) et pour certaines bientôt prêtes à être commercialisées.

Combien coûtent ces traitements ?

Un bémol toutefois est le prix souvent très élevé de ces traitements. Aux Etats-Unis, un traitement à base d’ipilimumab coûtait en 2016 la somme de $120’000 pour 3 mois de traitement (au total 4 doses par voie intraveineuse) lors de mélanome. Même dans un pays considéré comme à haut revenu comme les Etats-Unis, il peut être difficile pour certains patients de se procurer ces médicaments à cause d’un système de co-payement (participation aux coûts du médicament avec l’assureur, en anglais co-pay). Dans d’autres pays comme la France ou le Brésil avec un système de santé dit universel, les autorités sanitaires responsables du remboursement peuvent prendre un certain temps avant de rembourser entièrement de tels traitements, surtout s’ils fonctionnent seulement chez 20% des patients.
Le remboursement de ces médicaments (le problème est plus ou moins le même avec de récents médicaments contre l’hépatite C) est un autre défi de taille. On peut bien sûr imaginer que des personnes atteintes du cancer se passeraient bien de telles polémiques mercantiles.

Prix Nobel de Médecine 2018 (checkpoint)
En 2018, le prix Nobel de médecine (ou physiologie) est revenu au chercheur américain James P. Allison actuellement de l’Université du Texas, mais il a réalisé ses recherches à l’Université de Californie à Berkeley et au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York, et au chercheur japonais de l’Université de Kyoto Prof. Tasuku Honjo. Ce duo de lauréats a travaillé de manière isolée sur l’immunothérapie. Avec l’immunothérapie et suite notamment aux travaux de recherches dans les années 1990 de ces deux scientifiques, il est possible d’activer son propre système immunitaire en stimulant les lymphocytes T pour éliminer les tumeurs. Le scientifique américain James Allison a découvert un récepteur se trouvant sur les lymphocytes T appelé CTLA4 (un checkpoint) qui agit comme un frein. En bloquant ce récepteur avec un anticorps, il est possible de guérir certaines tumeurs en activant les lymphocytes pour attaquer des cellules tumorales. Le chercheur japonais a travaillé lui sur une protéine PD1 (aussi un checkpoint) qui permet aussi d’agir sur les lymphocytes T en les rendant actives dans certaines situations. Pour l’Académie Suédoise qui a attribué ce prix le lundi 1er octobre 2018 et qui s’est exprimé à ce sujet sur Twitter, l’immunothérapie est un point de repère (landmark) important dans la lutte contre le cancer.
Trois médicaments ont été directement développés grâce à ces découvertes de ces deux lauréats : l’ipilimumabe (Yervoy) approuvé en 2011, le novolumabe (Opdivo) et le pembrolizumabe (Keytruda) en 2014.

Lire aussi : Anticorps monoclonal

Article mis à jour le 19 septembre 2022. Par Xavier Gruffat (Pharmacien Dipl. EPF Zurich).
Sources (références) : Journal of Leukocyte Biology, Prevention, notre article sur le cancer de la peau, Folha de S.Paulo, The New York Times, The Wall Street Journal, Le Figaro, Veja, Mayo Clinic, The Economist, L’Illustré (magazine suisse qui a interviewé des spécialistes du cancer en Suisse romande dans un article datant de 2021).
Crédits photos : Adobe Stock, Fotolia.com.

Lire aussi : Un spécialiste mondial du cancer fait le point sur la maladie (2018)

1. Newsletter de la Mayo Clinic, Mayo Clinic Health Letter, pages 6, édition de septembre 2022 parlant de l’immunothérapie
2. Newsletter de la Mayo Clinic, Mayo Clinic Health Letter, pages 6, édition de septembre 2022 parlant de l’immunothérapie
3. Investor’s Business Daily, semaine du 19 septembre 2022
4. Newsletter de la Mayo Clinic, Mayo Clinic Health Letter, pages 6, édition de septembre 2022 parlant de l’immunothérapie
5. Article du site américain STATNews, Borrowing CAR-T tool from cancer therapy, lupus patients go into remission, datant du 15 septembre 2022
6. Newsletter de la Mayo Clinic, Mayo Clinic Health Letter, pages 6, édition de septembre 2022 parlant de l’immunothérapie